Banca de DEFESA: CESAR ORLANDO MUÑOZ CADAVID

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : CESAR ORLANDO MUÑOZ CADAVID
DATA : 15/02/2021
HORA: 09:00
LOCAL: ONLINE (REMOTA)
TÍTULO:

Contribuição das vias de reparo por excisão de bases e nucleotídeos no desenvolvimento de fenótipos neurodegenerativos nos modelos transgênicos de Caenorhabditis elegans


PALAVRAS-CHAVES:

BER; NER; estresse oxidativo; proteostase; Mal de Alzheimer; Doença de Huntington.


PÁGINAS: 140
RESUMO:

As doenças neurodegenerativas (DN) são caracterizadas por uma perda neuronal progressiva que leva ao comprometimento motor ou cognitivo. Embora ainda não sejam completamente compreendidas, as DN compartilham muitos mecanismos moleculares, como: estresse oxidativo, agregação de proteínas, deficiência do sistema ubiquitina-proteassoma-autofagia, disfunção mitocondrial, bioenergética prejudicada, disfunção de neurotrofinas e processos neuroinflamatórios. As observações clínicas de que as deficiências nas vias de reparo por excisão de nucleotídeos (NER) e reparo por excisão de base (BER) causam patologias humanas associadas a sintomas neurológicos sugerem que NER e BER também podem desempenhar um papel crítico em DNs crônicas. Neste estudo, avaliamos a deficiência das vias de BER e NER, especialmente EXO-3 e XPA-1, respectivamente, no desenvolvimento de fenótipos neurodegenerativos em Caenorhabditis elegans. A inibição de EXO-3 e XPA-1 afetou o status redox aumentando os níveis de ERO e regulando positivamente a expressão de genes relacionados à resistência ao estresse de uma maneira dependente de SKN-1. Resultados semelhantes foram encontrados quando as proteínas APN1, XPC1 e CSB1 foram avaliadas. A deficiência de EXO-3 e XPA-1 também ativou o retículo endoplasmático e a resposta da proteína não dobrada mitocondrial (UPR) e interferiu na proteostase, conforme indicado pela atividade reduzida do proteassoma e expressão das subunidades do proteassoma. Essas alterações foram associadas à neurodegeneração de neurônios marcados com pan e colinérgico. A neurodegeneração induzida pela deficiência de EXO-3 e XPA-1 parece ser desencadeada pela hiperativação do sensor de danos ao DNA PARP-1, uma vez que este fenótipo é resgatado pela inibição de PARP-1. A inibição dos genes apn-1, xpc-1 e csb-1 nos animais transgênicos para Mal de Alzheimer e Doença de Hungtinton acelerou os fenótipos neurodegenerativos, sendo o efeito mais marcado nos animais tratados com csb-1(RNAi). Juntos, esses resultados suportam um modelo em que a deficiência das vias BER e NER desempenha um papel ativo, gerando uma rede de sinais de estresse suficientemente forte para desencadear a neurodegeneração.


MEMBROS DA BANCA:
Externa à Instituição - FERNANDA MARQUES DA CUNHA - UNIFESP
Externo à Instituição - CARLOS RENATO MACHADO - UFMG
Interna - 1837354 - JULLIANE TAMARA ARAUJO DE MELO CAMPOS
Presidente - 1251018 - RIVA DE PAULA OLIVEIRA
Interna - 1199127 - SILVIA REGINA BATISTUZZO DE MEDEIROS
Notícia cadastrada em: 19/01/2021 01:27
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